chemisches Verhalten von Arzneistoffen

[lemmi]

Danke, aber dass Indol eine sehr, sehr schwache Base ist, war nicht die Frage. Ich verstehe das - wie gesagt - so, dass das ganze Molekül weitgehend neutral reagiert.

Was ist mit den anscheinend widersprüchlichen pKs-Werten der anderen Stoffe? Wie ist die Basizität der komischen Purin-artigen Ringsysteme einzuschätzen?

[mgritsch]

Was ist mit den anscheinend widersprüchlichen pKs-Werten der anderen Stoffe? Wie ist die Basizität der komischen Purin-artigen Ringsysteme einzuschätzen?

Ehrlich gesagt keine Ahnung.
Ich kann versuchen ob ich zu den anellierten Heterocyclen („Purin-artige Ringsysteme“) die Stammverbindungen finden kann und ob in der Literatur irgend was dazu dokumentiert wurde.
Irgendwas hypothetisieren und schätzen bringt bei der Komplexität herzlich wenig.

Was spricht dagegen einfach die bisherigen gefundenen Werte zu glauben? Sind ja beides recht bekannte, gut dokumentierte Stoffe. Oder hast du Befunde die dich daran konkret zweifeln lassen?

[mgritsch]

Also das Sildenafil hat zB oben ein 1H-Pyrazolo(4,3-d)pyrimidine-7-one Element https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/135460353
Befürchtungsgemäß findet man dazu relativ wenig, am ehesten noch https://www.lookchem.com/casno13877-55-9.html >> PKA: 10.66±0.20(Predicted). Keine Ahnung was die Zuverlässigkeit solcher predictions betrifft.

Dein Vardenafil enthält ein Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(1H)-one Element https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/135508206
Alleine die ganz unterschiedlichen Namen der Teile machen hoffentlich bereits klar dass man das keinesfalls als "Ethyl-Analoges" sehen kann.
Suchergebisse dazu sind ähnlich qualitativ, zB https://www.guidechem.com/encyclopedia/ ... 85967.html :
"2.1 pKa 1.56±0.20(Predicted)"

Wie völllig aussichtslos herumgeschätze ist wenn man nicht einigermaßen genau vom Grundkörper ausgeht und dann nur noch einfache Substituenteneffekte berücksichtigt sieht man zb an folgenden Beispielen:
Chinazolin https://de.wikipedia.org/wiki/Chinazolin hat einen pka von 3,43
Pyrimidin https://en.wikipedia.org/wiki/Pyrimidine als das nicht mit Benzol annelierte Chinazolin hat einen pKa von 1,1, ein riesen Unterschied.
Chinoxalin https://de.wikipedia.org/wiki/Chinoxalin hat einen pka von 0,56, ist eine sehr viel schwächere Base obwohl es "nur" das Stellungsisomer ist bzgl der N. Dafür ist der pKa der nicht annelierten Base https://en.wikipedia.org/wiki/Pyrazine relativ ähnlich mit 0,37.
Cinnolin https://en.wikipedia.org/wiki/Cinnoline wiederum als drittes Stellungsisomer hingegen hat pKa 2,64
Wie weit alleine am Chinazol diverse Substituenten den pKa verschieben können wurde zB hier betrachtet: https://www.researchgate.net/publicatio ... escriptors
Chinolin mit nur 1 N https://de.wikipedia.org/wiki/Chinolin kommt dafür auf pKa = 4,94
Stellungsisomeres Isochinolin https://de.wikipedia.org/wiki/Isochinolin pKb = 8,6 = pkA 5,4
Nicht anelliertes Pyridin pKs = 5,23 - hier hat die Anellierung im Gegensatz zu Chinazolin vs Pyrimidin kaum Einfluss.

ich befürchte du erwartest hier zu viel was die Abschätzbarkeit betrifft. Ein ausgesprochener Heterocyclen-Experte mag da vielleicht noch eher durchblicken, ich jedenfalls nicht...

[lemmi]

Okay, nochmal vielen Dank für deine Mühe und die Erklärungen.

Das mit dem Tadalafil ist für mich soweit geklärt. Die Basizität ist vernachlässigbar. Dazu passt auch, dass es in Arzneimitteln nicht als Salz verarbeitet wird - im Gegensatz zum Sildenafil z. B., das als Citrat angewandt wird.

ich befürchte du erwartest hier zu viel was die Abschätzbarkeit betrifft.

Offenbar, ja. Mir ist jetzt klar geworden, wie schwer es ist sowas abzuschätzen, wenn es sich um komplexere oder ausgefallene Strukturen handelt. Ich hatte mir das zu einfach vorgestellt. Bei den vorigen Beispielen ging das ja noch. Aber bei sowas

... ein 1H-Pyrazolo(4,3-d)pyrimidine-7-one Element ... ein Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(1H)-one Element ...

müsste ich erstmal ein Semester organische Nomenklatur pauken um überhaupt einen Ausgangspunkt für die Suche nach Informationen zu haben. Wozu ich ehrlich gesagt nicht übermäßig motiviert bin.

Es bleibt wohl nichts anderes übrig, als zu solchen Fragen doch die Literatur mach Messwerten zur Substanz zu durchforsten.

Oder zu experimentieren , die Frage dahinter ist ja, wie man die Substanzen am besten selektiv extrahier bekommt ...

[mgritsch]

müsste ich erstmal ein Semester organische Nomenklatur pauken um überhaupt einen Ausgangspunkt für die Suche nach Informationen zu haben.

Dafür gibt es eine "Abkürzung": ich zeichne die Struktur in ChemSketch, lasse dazu die INCHI generieren (eine codierte Form der Struktur) und suche mit der INCHI auf pubchem, dann hat man schon Namen, CAS etc für weitere Suchen.

Oder zu experimentieren , die Frage dahinter ist ja, wie man die Substanzen am besten selektiv extrahier bekommt

ich denke wenn man den Staas-Otto Trennungsgang mit bekannter Substanz durch hüpft sieht man wo es praktisch landet.
Will man es ganz genau wissen dann kann man wohl auch eine Titration versuchen und kann aus der Kurve den pKa ableiten.

p.s.: bin gespannt wen die Unterhaltung hier mit Stichworten wie "Sildenafil" und "Extraktion" anzieht, zumindest früher waren das ja sehr beliebte Spam-Themen

[lemmi]

Dafür gibt es eine "Abkürzung": ich zeichne die Struktur in ChemSketch, lasse dazu die INCHI generieren (eine codierte Form der Struktur) und suche mit der INCHI auf pubchem, dann hat man schon Namen, CAS etc für weitere Suchen.
...
p.s.: bin gespannt wen die Unterhaltung hier mit Stichworten wie "Sildenafil" und "Extraktion" anzieht, zumindest früher waren das ja sehr beliebte Spam-Themen

Ah! Danke für den Tipp!

Ach ja? Verstehe ich erstmal nicht. Sildenafil zu extrahieren bringt ja für die Anwendung keinen Mehrwert. Da kann man gleich die fertigen Zubereitungen schlucken.
Meine Anfragen haben natürlich einen analytischen Hintergrund. Wenn es soweit ist schreibe ich was dazu.

[lemmi]

Ich kriege noch einen Knoten ins Hirn von den pKs-Werten!

Bleiben wir mal beim Sildenafil. Zunächst mal beziehen sich die pKs-Werte nicht auf die freie Base sondern auf das Citrat. Hier werden zwei angegeben, pKs₁= 6,5 und pKs₂= 9,2.

Bitte sag mir, dass folgende Überlegung stimmt: das freie Sildenafil hat zwei basisch reagierende Gruppierungen mit einem pKb von 4,8 und 7,5!

Das heißt, man könnte es mit einer Säure titrieren, jedenfalls auf der ersten Stufe, ähnlich Ammoniak (pKb 4,7). Richtig soweit?

Verwirrend finde ich: Clarke (Clarks Analysis of Drugs and Poisons, 2011) gibt nur einen pKa-Wert von 8,7 für das Sildenafil-citrat an. Kann da mehr dahinter stecken, als dass verschiedene Untersucher verschieden Messwerte ermittelt haben? Vermutlich entspricht der 8,7er Wert cum grano salis dem von 9,2 aus der anderen Quelle, oder ?

Okay, jetzt Vardenafil!

Bei Clarke stehen für Vardenafil-hydrochlorid Trihydrat (ein Mol HCl pro ein Mol Vardenafil!) gleich drei pKs-Werte, nämlich 3,4, 6,7 und 8,8. Wie geht das, wenn das Molekül nur einfach protoniert ist? Die einzige mir vorstellbare Erklärung ist, dass sich der letzte pKs auf die protonierte Gruppe bezieht (welche auch immer das jetzt ist) und der zweite und erste auf schwach saure Gruppen im Vardenafil selbst. Ist das logisch, in Analogie zum Sildenafil?

Was heißt das für das freie Vardenafil? Hat das jetzt die pKb-Werte 10,6, dann 7,3 und 5,2? Ich meine nicht. Denn die ersten zwei pKb - Werte würden sich auf die korrespondierenden Basen des freien Moleküls beziehen, da sie im Hydrochlorid nicht protoniert waren. Könnte es sein, dass nur der pKb-Wert von 5,2 bekannt ist und die pKb der anderen Gruppen gar nicht bestimmt wurden?

Das würde heißen, das Molekül hat basische und saure Gruppen, vergleichbar Morphin (siehe unter Erklärungen zur Fraktion IV). Mit einer Säure titriere ich nur die basischste Gruppe. Stimmen diese Überlegungen?

Ich hoffe ich nerve nicht ...

[mgritsch]

Ich kriege noch einen Knoten ins Hirn von den pKs-Werten!

Warum tust du dir das dann an?

Bleiben wir mal beim Sildenafil. Zunächst mal beziehen sich die pKs-Werte nicht auf die freie Base sondern auf das Citrat.

Das macht keinen Sinn.
Der pKb von NH3/pKs von NH4 ist auch nicht davon abhängig ob Chlorid, Sulfat, Citrat..
Das einzige was man daraus ableiten kann ist dass keine pKs betrachtet wurden, die außerhalb des Bereichs der Zitronensäure liegen (eine Base die so schwach wäre dass ihr pKs < der von Zitronensäure ist, könnte kein Salz bilden.)
Umso kurioser wenn ein pKs angegeben wird der mit den Bereichen der Zitronensäure überlappt (pKs3 = 6,4). Das möge er mir vorhüpfen wie das gemessen wurde.

Bitte sag mir, dass folgende Überlegung stimmt: das freie Sildenafil hat zwei basisch reagierende Gruppierungen mit einem pKb von 4,8 und 7,5!

Kann sein

Ich finde es ja eine völlige Unsitte und unnötige Verkomplizierung Basen als pKs der konjugierten Säure anzugeben. Wer damit angefangen hat, dem würde ich gerne mal in einer dunklen Gasse begegnen

Tatsache ist dass das Sildenafil eine Pyrazolon-Gruppe hat, und Pyrazolon ist die tautomere Keto-Form von Hydroxy-Pyrazol. Pyrazol hat aromatische Eigenschaften, kann also vielleicht sein dass die Hydroxy-Form günstig ist und einer der pKs aus der Deprotonierung der -OH resultiert

Also Fakt ist wir wissen es nicht. Es ist allenfalls ein experimenteller, praktischer Befund. Man legt den Stoff in einer starken Säure vor und titriert mit einer starken Base, alles was im damit abdeckbaren Bereich pH liegt sind mögliche pKa. Legst du zB NH3 in HCl vor und titrierst mit NaOH dann wirst du eben bei pH=pKs 9,25 das eine Puffer-Plateau von NH4⁺ sehen. Wenn du ein Aminophenol vorlegst und zB die NH2-Gruppe hätte pKb = 8 = pKs 6 sowie die OH-Gruppe pKs = 9 dann hast du diese beiden Stufen drin, ob das von einer protonierten Base oder einer „echt“ aciden Funktion kommt mag sich dann ein Theoretiker überlegen (oder man nimmt ein 1H-NMR auf bei dem der Shift mit der Säurestärke tendenziell korreliert).

Wen interessiert es auch, so rein praktisch gesehen?

Das heißt, man könnte es mit einer Säure titrieren, jedenfalls auf der ersten Stufe, ähnlich Ammoniak (pKb 4,7). Richtig soweit?

Vielleicht siehe oben, wenn die von dir im Umkehrschluss ermittelte pKb die des Phenolat-Ions ist, dann wirst du das an der „freien base“ mittels Säure nicht finden können.

Verwirrend finde ich: Clarke (Clarks Analysis of Drugs and Poisons, 2011) gibt nur einen pKa-Wert von 8,7 für das Sildenafil-citrat an. Kann da mehr dahinter stecken, als dass verschiedene Untersucher verschieden Messwerte ermittelt haben? Vermutlich entspricht der 8,7er Wert cum grano salis dem von 9,2 aus der anderen Quelle, oder ?

Diese Messungen sind erstens nicht so trivial, kann also durchaus ein „Messfehler“ sein beim einen oder anderen. Außerdem kann das Ergebnis vom Medium abhängig sein (war das wässrig ermittelt? Zusatz von Lösemitteln um sie überhaupt gelöst zu bekommen? Ganz wasserfrei?).

Bei Clarke stehen für Vardenafil-hydrochlorid Trihydrat (ein Mol HCl pro ein Mol Vardenafil!) gleich drei pKs-Werte, nämlich 3,4, 6,7 und 8,8. Wie geht das, wenn das Molekül nur einfach protoniert ist?

Siehe oben. Dass ein Mono-Chlorid vorliegt sagt weder etwas über die Anzahl noch den Charakter anderer pKs aus.
EDTA kaufst du auch als Dinatrium-Salz und dennoch hat es 6 pKs! (4 Carbonsäuen + 2 protonierbare N)

Das würde heißen, das Molekül hat basische und saure Gruppen, vergleichbar Morphin (siehe unter Erklärungen zur Fraktion IV). Mit einer Säure titriere ich nur die basischste Gruppe. Stimmen diese Überlegungen?

Siehe oben - du denkst richtig dass pKs auch aus sauren funktionellen Gruppen resultieren können. Und ja, du siehst der Reihe nach die „basischsten“ Gruppen - sofern die freie Base überhaupt ausreichend löslich ist und sofern die pKb weit genug auseinander liegen ohne zu überlappen und soweit sie im Fenster liegen das dein Medium auch her gibt (in Wasser praktisch max 2 - 11 verwertbar)

Nur wie viele und welche davon was sind lässt sich so nicht sagen.
Im Vardenafil sehe ich 6 N von denen 4 eher das Potenzial für basische Eigenschaften haben. Eine saure funktionelle Gruppe sehe ich hier aber eher nicht, da die Bindungen im Triazinon zwar eine Tautomerie erlauben, aber dabei keine aromatische Struktur entsteht. Muss aber nichts heißen, mitunter können auch -NH acide sein https://de.wikipedia.org/wiki/NH-Acidit%C3%A4t

[lemmi]

...beziehen sich die pKs-Werte nicht auf die freie Base sondern auf das Citrat.

Das macht keinen Sinn.
Der pKb von NH3/pKs von NH4 ist auch nicht davon abhängig ob Chlorid, Sulfat, Citrat..

Ich habe mich wohl missverständlich ausgedrückt. Ich meinte damit, dass sich die pKs-Werte auf die protonierte Substanz beziehen.
Du kannst natürlich sagen, der Wert bezieht sich immer auf ein System X/XH⁺. Dennoch ist es ja offenbar so, dass einer der Werte sich auf die protonierte Molekülgruppe bezieht, der andere aber nicht. So wie beim Vardenafil-HCl.

Ich finde es ja eine völlige Unsitte und unnötige Verkomplizierung Basen als pKs der konjugierten Säure anzugeben. Wer damit angefangen hat, dem würde ich gerne mal in einer dunklen Gasse begegnen

Freut mich, dass die das auch so geht!

[mgritsch]

Ich habe mich wohl missverständlich ausgedrückt. Ich meinte damit, dass sich die pKs-Werte auf die protonierte Substanz beziehen.

Das ist eine Tautologie. Der pKs einer Base kann per Definition nur der einer protonierten Form sein. In Zusammenhang mit „bezieht sich nicht auf die freie Base“ somit nicht sehr sinnvoll. Allenfalls könntest du damit ausdrücken dass saure Funktionen ausgeschlossen wurden (so wie wenn du bei EDTA nur die ersten 2 der 6 pKs angibst).

[lemmi]

Das ist eine Tautologie. Der pKs einer Base kann per Definition nur der einer protonierten Form sein. In Zusammenhang mit „bezieht sich nicht auf die freie Base“ somit nicht sehr sinnvoll.

Stimmt das uneingeschränkt?

Es gibt doch auch Gruppen, die sowohl basisch als auch sauer reagieren können. Weiter oben hatten wir Indol als Beispiel. Ich meinte damals folgendes verstanden zu haben: Indol kann das H der NH-Gruppe abgeben und ist dann acide, mit einem bestimmten pKs. Es kann aber auch am N protoniert werden und die resultierende korrespondierende Säure hat einen ganz anderen pKs- Wert!

Deswegen finde ich es nicht egal ob man sagt, ein Wert bezieht sich auf die protonierte Form oder die "freie" Base?

[mgritsch]

Stimmt das uneingeschränkt?
Es gibt doch auch Gruppen, die sowohl basisch als auch sauer reagieren können.

Ich finde es immer hilfreich, sich auf einfache Beispiele zurück zu besinnen. Grundsätzlich kann jede Gruppe saure wie basische Eigenschaften haben, nicht nur bestimmte. Nehmen wir mal das NH3:
Das hat die bekannte basische Eigenschaft wo pKb NH3 = 4,75 und pKs NH4⁺ = 9,25.
Dafür anzugeben ob es sich auf die die protonierte Form oder die freie Base bezieht, enthält keine zusätzliche Information, das Paar gehört einfach zusammen wie Yin und Yang
Es gibt aber auch das Amid-Ion NH2^- - da haben wir auch wieder die Möglichkeit pkS = 38 dafür anzugeben oder pKb = -24. (https://en.wikipedia.org/wiki/Sodium_amide) die Angabe "protonierte Form" wäre dafür dann das NH3.
Wenn man die Base Amid meint muss man eben klar von dieser Base sprechen und nicht Ammoniak.

Detto werden wir also beim Indol auch 2 Paare finden die man angeben kann! Einmal Indol/Indolium+, einmal für das paar Indol/deprotoniertes Indol. Zwei ganz verschiedene Baustellen "protonierte Form" ist jedenfalls nicht spezifisch genug um klar zu machen von welcher der beiden man redet. Am Ende kommt die ganze Verwirrung sowieso davon dass man überhaupt begonnen hat pKs der konjugierten Form zu nennen. Sonst wäre ganz klar - es gibt eine "neutrale" Form, und die kann einen pKs haben = wenn sie deprotoniert wird; oder si kann einen pKb haben = wenn sie protoniert wird. In den allermeisten Fällen ist aber nur eines der beiden Gleichgewichte praktisch relevant, daher weiß man dann schon was gemeint ist. Bei einem Citrat, Hydrochlorid,... kann es sich wohl nur um freie Base/protonierte Form handeln.

[lemmi]

Okay. Danke! Ich denke, damit ist das Thema erschöpfend diskutiert.
Jedenfalls vorerst